Dysfonctionnements préfrontaux et pharmacothérapies dans des modèles murins de maladies psychiatriques

Français - 2015

Lamine Bouamrane, Aix-Marseille Université

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La pathogénèse des maladies psychiatriques met en jeu des interactions entre différents facteurs génétiques et environnementaux. Par ailleurs, l’une des caractéristiques communes des maladies psychiatriques telles que la schizophrénie et les troubles de l’humeur est une dysfonction du cortex préfrontal (PFC). Le PFC est impliqué dans les fonctions cognitives et exécutives et présente la particularité remarquable d’être la dernière structure du cerveau à atteindre la maturité. Il a été proposé que des anomalies survenant durant la maturation postnatale du PFC augmentent la vulnérabilité aux maladies psychiatriques. Le but de mon

travail de thèse a été d’étudier l’effet sur le développement postnatal du PFC de deux facteurs qui participeraient à l’étiologie de diverses maladies psychiatriques : un facteur génétique, le gène reelin qui code une protéine de la matrice extracellulaire, et un facteur environnemental, l’isolement social. Nous avons décrit le phénotype de trois modèles de maladies psychiatriques : l'haploinsuffisance en reelin, l'isolement social de souris sauvages et l’isolement social de souris haploinsuffisantes en reelin. Ce travail a

permis d’identifier à l’âge adulte des défauts spécifiquement dus à l’haploinsuffisance en reelin ou à l’isolement social, et d’autres dus à l’interaction de ces deux atteintes. Mon travail de thèse montre que les souris haploinsuffisantes en reelin et les souris sauvages ayant subi le stress d’un isolement social présentent des défauts de maturation morpho-fonctionnelle des circuits glutamatergiques et GABAergiques du PFC. Ces dysfonctionnements synaptiques sont corrélés à des altérations de la mémoire de peur ou de la mémoire de récence. D’autre part, nous avons montré que des taux réduits de reelin aggravent les effets néfastes de l’isolement social. La caractérisation des défauts synaptiques et comportementaux dus à l’haploinsuffisance en reelin ou à l’isolement social nous a permis de proposer des pistes thérapeutiques. Nous avons montré qu’un traitement aigu à l’aide d’antagonistes des récepteurs de type NMDA au stade

juvénile ou d’antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes au stade adulte réparent les dysfonctionnements structuraux, fonctionnels et comportementaux. L’ensemble de mes travaux renforce le lien entre le gène reelin, l’environnement social et l’étiologie de certaines maladies psychiatriques, et ouvrent ainsi des perspectives sur la compréhension de la physiopathologie de ces maladies et leur traitement.