Modélisation de l’obésité et de la perte de poids chez les souris à l’aide de nouvelles approches AAV

Anglais - 2026

Wiley Periodicals LLC on behalf of the Obesity Society

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Cette étude a utilisé l’administration de gènes AAV comme approche pour induire et inverser l’hyperphagie chez la souris. Nous avons émis l’hypothèse que la livraison de neuropeptides orexigènes au cerveau via les AAV précipiterait l’obésité et que la mise en œuvre d’interrupteurs génétiques pour inverser l’expression transgénique entraînerait une perte de poids.

Méthodes :

Nous avons utilisé des capsides modifiées AAV-PHP.eB et AAV-CAP.B10 pour administrer AgRP, NPY, un superantagoniste de la leptine et la ghréline au cerveau de souris. Cre-LoxP, TETOFF et les systèmes d’expression cumate ont été utilisés pour modifier l’expression transgénique.

Résultats :

L’administration de trois neuropeptides orexigènes sur quatre au cerveau a précipité une obésité sévère. L’excision médiée par la Cre de l’AgRP du cerveau a provoqué un retour au poids de base, ce qui est perturbé par une perte de poids associée au tamoxifène. La suppression de l’AgRP médiée par la doxycycline dans un vecteur TETOFF a interrompu la prise de poids mais n’a pas provoqué de perte de poids. L’induction de l’AgRP par Cumate dans le cerveau n’a pas été affectée par l’administration systémique, ce qui suggère que Cumate pénètre insuffisamment la barrière hémato-encéphalique.

Conclusions :

L’administration de peptides orexigéniques dans le cerveau induit l’obésité chez la souris. Cela permet des modèles précliniques de l’obésité contrôlés dans le temps, pratiques et robustes. La mise en œuvre de commutateurs génétiques a permis la suppression/le retrait de l’expression d’AgRP, mais nous avons observé de manière inattendue que le retrait de stimuli hyperphagiques ne provoque pas une perte de poids robuste.