L’activation du récepteur MC4R médiée par le setmélananotide améliore l’obésité hypothalamique via les voies CaMKK2/AMPK

Anglais - 2026

Frontiers Pharmacology

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L’obésité hypothalamique (HO) est une maladie invalidante causée par des lésions du système nerveux central (SNC) dues à la neurochirurgie, aux traumatismes ou aux tumeurs, en particulier dans l’hypothalamus. Le mécanisme pathologique de ses circuits neuronaux n’est pas encore clair, et il n’existe actuellement aucun médicament correspondant en raison de l’étiologie complexe. Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) régulent la fonction neurale dans de nombreuses maladies du système nerveux central. Parmi eux, le récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R) régule le métabolisme et l’appétit dans l’hypothalamus. Le setmelanotide, un agoniste du MC4R, a démontré des effets anti-obésité dans les formes génétiques d’obésité ; cependant, son efficacité et ses mécanismes dans l’HO restent inexplorés. Cette étude a exploré le potentiel de traitement des HO par l’activation ciblée par un setmelanotide du MC4R dans le noyau paraventriculaire (PVN). Nous avons établi un modèle de lésion hypothalamique chez le rat afin de reproduire les symptômes d’OH humaine, tels que l’hyperphagie (augmentation de 50 % de la consommation alimentaire), un indice de Lee élevé et une prise de poids supérieure à 25 %. L’immunofluorescence et l’analyse par immunoblot ont montré que le HO perturbait les neuropeptides PVN, entraînant l’inhibition de MC4R via la signalisation de la protéine kinase kinase 2 dépendante de la calmoduline (CaMKK2) et de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK). De manière cruciale, l’administration de setmelanotide a restauré l’activité CaMKK2/AMPK, réactivé les neurones MC4R et normalisé l’appétit et le comportement alimentaire lors de la réalimentation à jeun et du traitement à long terme des rats obèses (réduction de 60 % de la consommation alimentaire), ce qui a finalement permis d’inverser l’obésité (perte de poids de 23 %). Ces résultats soulignent le rôle critique de la dysfonction MC4R dans les lésions hypothalamiques et mettent en évidence les stratégies pour activer pharmacologiquement le MC4R via la signalisation CaMKK2/AMPK afin de restaurer l’homéostasie métabolique, proposant un agent thérapeutique translatable pour gérer l’obésité causée par une lésion du SNC.