Analyse de remaniements chromosomiques dans le trouble bipolaire

Français - 2025

Sourour Mansour, Génétique humaine, Université Paris-Est

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Les troubles Bipolaires font partie des troubles de l’humeur les plus sévères et dévastateurs. Ils sont caractérisés par l’alternance d’épisodes maniaques et dépressifs. Ils affectent 1% de la population générale et constituent la 6ème cause d’handicap mondial selon l’organisation mondiale de la santé. Malgré les avancées récentes dans le domaine de la génétique, l’étiopathogénie des troubles bipolaires reste encore mal connue. L’analyse des délétions et des duplications dans une cohorte de 236 patients français avec soit une forme à début précoce soit une forme familiale de troubles bipolaires, a permis d’identifier 5 délétions et une duplication codant des molécules impliquées dans la transmission synaptique et le développement neuronal: CDH8, LINGO2, ANKS1B, GRIP1, GABARAPL1 et GPHN. Un des gènes identifiés, GPHN, code la géphyrine qui est la protéine clé de l’échafaudage post-synaptique des synapses inhibitrices. Nous avons identifié une mutation entrainant un changement d’acide aminé (p.R170C) chez un sujet indépendant avec une forme à début précoce de trouble bipolaire. L’étude de la mutation p.R170C, a démontré une altération de la fonction inhibitrice GABAergique suggérant une perturbation de la balance excitation/inhibition synaptique. Le traitement in vitro par les principaux thymorégulateurs, que sont le lithium et l’acide valproïque, corrige le phénotype de la mutation. Ces résultats suggèrent que des mutations dans GPHN ont des conséquences fonctionnelles et pourraient augmenter la vulnérabilité aux formes à début précoce de trouble bipolaire.

Mots-Clés : CNV, Troubles bipolaires, géphyrine, GABAA